Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Наркотические средства в большинстве стран считаются запретными. Их употребление и распространение строго карается законом. Как известно, такие вещества, как конопля и марихуана относятся к «лёгким» наркотикам. Тем не менее не каждый знает о том, что они обладают и лечебными свойствами.

К примеру, в американских фильмах часто можно увидеть как люди, страдающие глаукомой, курят марихуану, чтобы ослабить внутриглазное давление. Это растение на самом деле можно применять в качестве симптоматической терапии некоторых патологий. В некоторых странах семена канабиса используют в фармацевтических целях.

Также аналоги данного вещества синтезируют в лабораторных условиях.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Тгк – это что такое?

Препараты, созданные на основе тетрагидроканнабинола (ТГК), относятся к наркотическим средствам. Поэтому в таких странах, как Россия, Беларусь, Украина и множество других, они занесены в список № 1, предназначенный для запрещённых медикаментов. В него входят следующие средства:

  • N-(адамантан-1-ил)-1-бензил-1Н-индазол-3-карбоксамид и его производные.
  • Альфамепродил.
  • Альфаметадол.
  • БДБ.
  • Бензетидин.
  • Гашиш.
  • Героин.
  • Гидрокодон.
  • Дезоморфин.
  • Морферидин.
  • Норкодеин.
  • Тебакон.
  • Фенадон и другие.

Реализация, использование и приобретение этих лекарственных средств запрещены. ТГК – это вещество, относящееся к группе каннабиноидов. Получают данное соединение из листьев и цветов конопли.

После образования на растении пыльцы вещество постепенно превращается в каннабинол. Впервые это соединение было выделено из растения в 60-х годах 20-го века в Израиле.

Позже разработали синтетические аналоги ТГК.

Как известно, употребление марихуаны и семян канабиса (курение, добавление в пищу), запрещено законом. Тем не менее в Голландии это вещество не относят к «серьёзным» наркотикам. Там введена свободная продажа и покупка конопли.

В других странах употребление марихуаны в качестве наркотика (получить удовольствие, расслабиться) запрещено. Помимо того, что растение относится к психотропным средствам, оно обладает некоторыми ценными свойствами. Его применяют в ветеринарии и медицине.

Тем не менее использование конопли для этих целей не распространено и встречается лишь в небольшом количестве государств.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Механизм действия дельта-9-тетрагидроканнабинола на организм

Практически всем известно, что курение марихуаны вызывает расслабление, эйфорию, галлюцинации и чувство голода. Однако далеко не каждый знает о его полезных свойствах. Основное воздействия каннабиноидов приходится на головной мозг.

В клетках нервной системы имеется несколько видов рецепторов, которые могут взаимодействовать с ТГК. Это, в свою очередь, приводит к различным изменениям восприятия. В результате происходит временное нарушение физической и умственной деятельности.

В норме канабиноидные рецепторы взаимодействуют с нейромедиатором – анандомидом. Но конопля и марихуана при попадании в организм нарушают эту связь. ТГК, выделяемый этими веществами, имитирует воздействие анандамида.

В результате работа мозга нарушается до тех пор, пока данное соединение не выведено из организма. Выделяют следующие эффекты каннабиноидов:

  1. Тахикардия.
  2. Нарушение равновесия, координации движений.
  3. Затуманенность сознания.
  4. Эйфория.
  5. Приступ паники или меланхолии.
  6. Галлюцинации.
  7. Повышенный аппетит.

Использование ТГК в медицинских целях

Учитывая неблагоприятные воздействия на организм, ТГК (тетрагидроканнабинола) относится к психотропным веществам. Применение этого соединения в «чистом» виде, или его синтезированных аналогов, приравнивается к употреблению наркотиков. Поэтому медицинские препараты, содержащие данное вещество, занесены в список № 1.

Тем не менее они нашли применение в других странах. Там, данное соединение активно используется в медицине. Ведь помимо неблагоприятного воздействия на головной мозг ТГК имеет и полезное влияние. К примеру, его используют в онкологической практике. Оно помогает большому количеству людей перенести тяжёлую химиотерапию.

Также это средство ослабляет симптомы глаукомы.

Помимо этого, вещество используют при некоторых неврологических и психиатрических заболеваниях. Благодаря ему повышается аппетит и восстанавливается нарушенный менструальный цикл.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Показания к применению ТГК

В настоящее время препараты из группы каннабиноидов разрешены в нескольких штатах Америки. Среди них всем известные Гавайи, Вашингтон, Аляска, Аризона и Колорадо. Там ТГК официально является лекарственным средством и применяется в нескольких сферах медицины. Показаниями для назначения этого «наркотического» средства служат следующие состояния:

  1. Раковые заболевания. В данном случае ТГК – это не метод лечения онкологических патологий, а лишь симптоматическое средство, помогающее перенести химиотерапию.
  2. СПИД. Сидром вторичного иммунодефицита человека часто сопровождается потерей аппетита и тошнотой. Чтобы бороться с этими симптомами, применяется каннабиноиды.
  3. Повышение внутриглазного давления (глаукома), которое не купируется с помощью других медикаментов.
  4. Рассеянный склероз. Считается, что препараты, содержащие семена канабиса, ослабляют не только мышечную боль при неврологических патологиях, но и способствуют купированию гиперкинезов.
  5. Некоторые психические заболевания и синдромы. Среди них – шизофрения и синдром Туретта, анорексия.
  6. Нарушение менструального цикла.
  7. Фантомные боли после ампутации конечности.

В каких лекарственных препаратах содержится тгк

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Несмотря на запрет курения и употребления ТГК в пищу, это вещество синтезируют в условиях лаборатории и создают на его основе лекарства. В странах, где такие медикаменты разрешены, их можно приобрести по рецепту врача в аптеках. Первый препарат, имеющий в своём составе каннабиноиды, был выпущен в США в 80-х годах прошлого века. Это медикамент «Маринол». Аналог данного лекарственного средства – препарат «Дронабинол». Эти медикаменты назначались пациентам, которые проходили курс химиотерапии. После открытия других полезных эффектов канабиса были выпущены препарат «Цезамет» и спрей «Сативекс».

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Применение каннабиноидов в онкологии

Считается, что употребление конопли и семян канабиса в качестве обезболивающих средств было распространено еще в 19-м веке. Тем не менее доказательство того, что данное растение способно улучшить состояние, было получено лишь в 1980-х годах.

После создания химического аналога конопли пациенты, страдающие онкологическими патологиями, подтвердили эффективность ТГК.

Учитывая то, что кроме болевых ощущений это вещество помогает избавиться от тошноты, оно стало употребляться как симптоматическое средство, назначаемое при химиотерапии.

В настоящее время разрабатывается новое поколение препаратов на основе каннабиноидов. По мнению учёных, эти медикаменты смогут заменить опиоидные лекарственные средства.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Эффективность ТГК при глаукоме

Благодаря каннабиноидам можно уменьшить давление в глазном яблоке, которое повышается при глаукоме. Эффект достигается благодаря действию этих веществ на СВ-рецепторы. Тем не менее к подобному методу лечения прибегают лишь в случаях, когда другие медикаменты не помогают.

Источник: https://hiv.uef.ru/2018/09/13/9-delta-tetragidrokannabinol/

Тгк (дельта-9-тетрагидроканнабинол): механизм действия и стадии зависимости

Тетрагидроканнабинол (ТГК, марихуана, дельта-9-тетрагидроканнабинол) — вещество из группы терпенфенольных соединений, которое встречается в растениях семейства коноплёвых (Cannabaceae).

Фармацевтическое средство является вторичным метаболитом растений, которое синтезируется для их защиты от насекомых, ультрафиолета.

Внимание! Длительное воздействие тетрагидроканнабинола на организм человека приводит к возникновению зависимости и толерантности к наркотику.

Где содержится тетрагидроканнабинол

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

ТГК входит в состав конопли

Для объединения всех психостимуляторов, которые содержатся в конопле используют термин гашиш (синоним, анаша).

Механизм действия тетрагидроканнабинола

В процессе курения марихуаны в кровь попадает 50% активных веществ. Максимальная концентрация достигается уже через час. Введение анаши внутривенно снижает попадание в легкие, но эффект появляется спустя 1-2 часа.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Химическая формула ТГК

Гашиш и его метаболиты способны увеличивать проницаемость клеток, так происходит из-за растворимости каннабиноидов в жирах. Как вывести тетрагидроканнабинол? Метаболизация вещества проходит в печени, а избавление от наркотика без сторонней помощи происходит в течение двух суток посредством желчевыделительной системы. Период выведения может увеличиваться за счет превышения дозировки.

Употребление и развитие зависимости от ТГК

Манифестирование зависимости после начала применения ТГК можно разделить на этапы:

  1. Синдром психологической зависимости. Признаки появления толерантности к наркотику развиваются постепенно. У человека исчезает граница между фазами сна, пропадает тошнота и кружение головы (защитные реакции организма). Использование психостимулятора становится постоянным так, как нет другого источника эмоционального поднесения. Для I стадии наркомании характерна нейроциркуляторная дисфункция, гипоталамический синдром (ГС). Продолжительность первого этап составлят два — четыре года.
  2. Физическое привыкание. В дополнение к симптомам первой фазы развития зависимости добавляется физическое приспособление организма к действию наркотика. Исчезают некоторые вегетативные функции, уменьшается время наркотического опьянения. Эффект от тетрагидроканнабинола продолжается на протяжении часа. Когда вещество прекращает свое действие, происходит резкое снижение деятельности, потеря желания что-либо делать. Со временем теряется ощущение реальности, но нормализуется сон. Для того, чтобы нормально спать человеку нужно увеличивать дозу. На II стадии манифестирует синдром рассеянного энцефаломиелита. Второй этап начинается с момента появления полного психологического привыкания и повышения толерантности к ТГК. Длительность этой стадии пять — десять лет.
  • Полная зависимость. Применение тетрагидроканнабинола более 11 лет приводит к постоянному наркотическому опьянению. Толерантность к наркотику исчезает, эффект почти не манифестирует, прием становится регулярным. Марихуана применяется только для поддержания организма от резкой реакции отмены. На третьем этапе зависимости психологические признаки компенсируются физическими. Попытка прекратить использование гашиша заканчивается астенией (синдром хронической усталости), ипохондрией (повышенная фиксация на своем физическом здоровье).

Привыкание к конопле обостряется во время третьей стадии зависимости и прямо пропорционально состоянию наркомана. Из-за этого этот период считается осложненной наркотизацией.

Симптомы зависимости

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Тетрагидроканнабинол пагубно влияет на клетки головного мозга

При ее распаде остается большое количество метаболитов, которые вызывают спектр негативных симптомов:

  • ухудшение памяти (запоминания и воспроизведения информации),
  • нарушение мыслительных процессов, логических и математических способностей,
  • тахикардия,
  • приступы эйфории, панических атак, паранойи.

При первом применении эффект держится от одного до двух часов, но токсины откладываются и остаются в организме на протяжении долгого времени. Выводится тетрагидроканнабинол в зависимости от количества активных веществ в марихуане и чем дольше он будет распадаться, тем больше времени пробудет в организме. В среднем это от двадцати часов до десяти суток. Передозировка и побочные действия

Только за 2011 год в Соединенных Штатах было 455 000 вызовов скорой помощи из-за употребления гашиша. Данные Департамента здравоохранения и социальных служб США включают пациентов с зависимостью от ТГК, которые лечилась в клинике.

Одна треть людей, которые обращались к медицинской помощи, применяли только каннабис. Остальные были зависимы и от других видов наркотиков Обычно психостимулирующие препараты, например, тетрагидроканнабинол находят в крови.

Превышение граничной концентрации влечет за собой передозировку.

Важно! Злоупотребление гашишем — причина сильной зависимости

Побочные эффекты после курения каннабиса проявляются во всех составляющих здоровья:

  1. психическое,
  2. социальное,
  3. духовное,
  4. интеллектуальное,
  5. профессиональное.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Злоупотребление марихуаной приводит к необратимым последствиям

Последнее проявляется из-за потери нейронов гиппокампе и расстройства коротковременной памяти.

Как опередить использует ли человек ТГК? Для этого надо сдать анализы, если тетрагидроканнабинол находят в моче — признак применения каннабисов.

Заключение

Хотя длительность привыкания к гашишу отличается от опиоидной зависимости на десятки лет, последствия приема необратимы. Даже при лечении у человека остается след после приема наркотиков. Некоторые же вообще не могут вернуться к обычной жизни. Поэтому хорошо подумайте перед началом курения каннабиса, приема энкефалинов или других наркотических веществ.

Видео: Scishow , Как работает марихуана: ТГК (THC)

Загрузка…

Источник: https://medeponim.ru/zavisimosti/tetragidrokannabinol-vozdejstvie-na-organizm-cheloveka-i-vozniknovenie-zavisimosti

Дельта-9-тетрагидроканнабиол — это… Что такое Дельта-9-тетрагидроканнабиол?

Запрос «ТГК» перенаправляется сюда. Cм. также другие значения.

Тетрагидроканнабинол, ТГК (сокр.), THC (сокр. от англ. tetrahydrocannabinol), Δ9-THC, Δ9-тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол), дронабинол (мед.)), один из основных каннабиноидов, является ароматическим терпеноидом.

Содержится в соцветиях и листьях конопли, частично в виде изомера дельта-8-ТГК, частично в виде бутилового и пропилового аналогов (см. ТГВ) и тетрогидроканнабинолевой кислоты. Достигает максимальной концентрации в период цветения; после сброса пыльцы (у поскони) или оплодотворения (у матерки) постепенно преобразуется в каннабинол.

Содержание ТГК в марихуане колеблется от 0,01 до 24 %, в гашише — от 10 до 50 %.

История выделения

Дельта-9-тетрагидроканнабинол – механизм действия и метаболизм

Рафаэль Мешулам, открыватель психоактивного вещества, (-)-транс-Δ9-тетрагидроканнабинола, из конопли (Cannabis sativa L.) (1964) и Люмир Хануш, открыватель эндогенного лиганда — анандамида, из мозга (1992).

ТГК был выделен в 1964 году Рафаелем Мешулам (на фото слева) и Йехиелем Гаони в Институте Вейцмана, Реховот, Израиль. При низких температурах ТГК твёрдый и прозрачный, при нагревании становится вязким и клейким. ТГК плохо растворим в воде, но хорошо растворяется в большинстве органических растворителей, таких как чистый метанол, этанол, гексан и др.

Действие

Медицинское

ТГК — первый (и на сегодняшний день единственный) каннабиноид, разрешённый для медицинского применения.

Препараты, содержащие синтетический ТГК (маринол и его аналоги), используются в США, Канаде и Западной Европе для купирования побочных эффектов химиотерапии при раке и для борьбы с синдромом потери веса при СПИДе.

Последние исследования свидетельствуют о том, что данный препарат также может быть эффективен при глаукоме, синдроме Туретта, фантомных болях, нейропатической боли и некоторых других заболеваниях, не поддающихся излечению с помощью иных лекарственных средств.

Психотропное

Однако изучение медицинских свойств ТГК во многом сдерживается тем, что данный каннабиноид обладает сильным психотропным действием и является главным психоделическим агентом препаратов конопли.

В чистом виде он может вызывать ряд неприятных побочных эффектов (головокружение, онейроидные галлюцинации, беспричинную тревогу и страх). В натуральных препаратах негативные эффекты ТГК блокируются другими каннабиноидами, в связи с чем их приём часто доставляет больному удовольствие и рождает эйфорию.

Читайте также:  Не могу уснуть после запоя – что делать в таких случаях, причины и лечение

С точки зрения современной медицины, это крайне нежелательно, поскольку может послужить причиной для злоупотребления препаратом.

Запрет

В России производство, продажа, импорт и хранение Тетрагидроканнабинола (включая его синтетические лекарственные формы) запрещены законом, а само вещество включено в Список №1.

Wikimedia Foundation. 2010.

Источник: https://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/891293

тетрагидроканнабинол — Tetrahydrocannabinol

Тетрагидроканнабинол ( ТНС ) является одним из , по меньшей мере 113 каннабиноидов , определенных в коноплях . ТНС является основным психоактивным компонентом конопли. С химическим названием (-) — транс — -Δ⁹-тетрагидроканнабинола , термин ТНС также относится к каннабиноидов изомеров .

Как и большинство фармакологически активных вторичных метаболитов растений, ТНС является липидный найдены в конопли, предполагается участие в заводской самообороны , предполагаемо против хищничества насекомых , ультрафиолетового света и нагрузки на окружающую среду .

THC, наряду с его изомеров двойной связи и их стереоизомеров , является одним из трех каннабиноидов , запланированных ООН Конвенции о психотропных веществах (два других являются dimethylheptylpyran и parahexyl ). Он был включен в рамках Списка I в 1971 году, но реклассифицировал в Список II в 1991 году в соответствии с рекомендацией от ВОЗ .

На основании последующих исследований, ВОЗ рекомендует реклассификации к менее строгим Список III. Конопля как растение планируется по Единой конвенции о наркотических средствах (Schedule I и IV).

Он специально по- прежнему перечислен в Приложении I , федеральный законом США в соответствии с лицензией контролируемых веществ для не имеющих «не принимается медицинского применения» и «отсутствия общепринятой безопасности».

Однако, дро- является синтетическая форма THC одобрен FDA в качестве стимулятора аппетита для людей с СПИДом и противорвотные для людей , получающих химиотерапию . Фармацевтическая композиция дро- представляет собой маслянистую смолу при условии , в капсулах , доступных по рецепту врача в Соединенных Штатах, Канаде, Германии и Новой Зеландии.

Медицинские применения

THC является активным ингредиентом в набиксимолсе , определенный экстракт конопли , который был утвержден в качестве ботанического препарата в Соединенном Королевстве в 2010 году , как рот спрей для людей с рассеянным склерозом , чтобы облегчить нейропатическую боль , спастичность , гиперактивный мочевой пузырь и другие симптомы. Набиксимолс (как Sativex) доступен в качестве рецептурного препарата в Канаде.

Фармакология

Механизм действия

Действия THC результата от его частичного агониста активности на каннабиноидных рецепторов CB 1 (K я = 10 нМ), расположенных в основном в центральной нервной системе , а также СВ 2 — рецептор (K я = 24 нМ), в основном , выраженные в клетках иммунная система . Психоактивные эффекты THC в основном опосредованы активацией каннабиноидных рецепторов , что приводит к уменьшению концентрации второй молекулы мессенджер цАМФ через ингибирование аденилатциклазы .

Присутствие этих специализированных рецепторов каннабиноидов в головном мозге привело исследователь к открытию каннабиноидов , такие как анандамид и 2-арахидоноильные глицериды ( 2-AG ).

ТНС нацелен на рецепторы таким образом , гораздо менее селективным , чем эндоканнабиноид молекул , выделяющихся при ретроградной сигнализации , так как препарат имеет низкую эффективность относительно рецептора каннабиноидов и аффинность.

В популяциях плотности рецепторов с низким каннабиноидов, THC может действовать , чтобы противодействовать эндогенные агонисты , которые обладают большей эффективностью рецептора. ТНС является липофильными молекулами и может связываться неспецифический с различными объектами в мозге и теле, такие как жировая ткань (жир).

ТНС, подобно каннабидиол, хотя и менее мощно, является положительной аллостерической модуляторой из М- и δ-опиоидных рецепторов .

Благодаря своей частичной агонистической активности, ТНС видимому, приводит к большему подавлению каннабиноидных рецепторов , чем каннабиноидов , дополнительно ограничивает его эффективность по сравнению с другими каннабиноидов.

В то время как допуск может ограничить максимальные эффекты некоторых лекарств, данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается неравномерно для различных эффектов с большим сопротивлением для первичного над побочными эффектами, и может на самом деле служит для усиления терапевтического окна препарата. Тем не менее, эта форма толерантности , как представляется, нерегулярными по всему мозгу мыши областях. ТНС, а также другие каннабиноиды , которые содержат фенольную группу, обладает слабой антиоксидантный активностью достаточно , чтобы защитить нейроны от окислительного стресса , например, произведенного глутамат индуцированной экситотоксичностью .

Фармакокинетика

ТНС метаболизируется , главным образом, 11-OH-THC организма. Этот метаболит еще психоактивным и далее окисляется до 11-нор-9-карбокси-THC (THC-COOH). В организме человека и животных, более 100 метаболитов могут быть идентифицированы, но 11-ОН-ТНС , и ТНС-СООН являются доминирующими метаболитами.

Метаболизм происходит главным образом в печени с помощью цитохрома Р450 ферментов CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 . Более 55% ТГК выделяется в кале и ≈20% в моче . Основной метаболит в моче является сложным эфиром глюкуроновой кислоты и THC-COOH и свободного THC-COOH.

В кале, главным образом , был обнаружен 11-ОН-ТНС.

Физические и химические свойства

Обнаружение и структура идентификации

В 1940 году каннабидиола был выделен и идентифицирован из конопли , и ТНС был выделен и описан для его структуры и синтеза в 1964 году.

Растворимость

Как и во многих ароматических терпеноидах , ТНС имеет очень низкую растворимость в воде, но хорошая растворимость в большинстве органических растворителей , в частности , липидов и спиртах .

Полный синтез

Полный синтез соединения было сообщено в 1965 году; эта процедура называется для внутримолекулярной атаки литийалкильной на исходный карбонил с образованием конденсированных колец, а тозилхлорид опосредованного образование эфира.

Биосинтез

В Cannabis растения, ТНС происходит главным образом в качестве tetrahydrocannabinolic кислоты (ТГКК, 2-СООН-ТНС, THC-COOH). Геранилпирофосфат и olivetolic кислота реагируют, катализируемый с помощью фермента , чтобы произвести cannabigerolic кислоты, которая циклизует с помощью фермента THC кислоты синтазов , чтобы дать ТГКК. В течение долгого времени, или при нагревании, ТГКК является декарбоксилируется , производя THC. Путь для ТГККА биосинтеза подобен тому, который производит горький кислоту гумулона в хмеле .

Обнаружение в жидкостях организма

THC и его 11-ОН-ТНС , и ТНС-COOH метаболиты могут быть обнаружены и количественно в крови, моче, волосах, ротовой жидкости или пота , используя комбинацию иммуноанализа и хроматографических методов в рамках программы наркотиков тестирования или в судебно — медицинской экспертизы ,

история

THC был впервые выделен в 1964 году Мешулам и Yechiel Gaoni в институте Вейцмана в Израиле .

На своем 33 — м заседании в 2003 году Всемирная организация здравоохранения Комитет экспертов по лекарственной зависимости рекомендовал передачи THC в Список IV Конвенции, ссылаясь на его применение в медицинских целях и низкий потенциал злоупотребления.

Общество и культура

Сравнения с медицинской марихуаной

Женские растения конопли содержат , по меньшей мере , 113 каннабиноиды, включая каннабидиола (КБР), как полагают, является основным противосудорожное , которая помогает людям с рассеянным склерозом ; и каннабихромен (CBC), противовоспалительное , которые могут способствовать обезболивающего эффекта марихуаны.

Регулирование в Канаде

По состоянию на октябрь 2018 года , когда рекреационное использование марихуаны было легализовано в Канаде, около 220 биологически активных добавок и 19 ветеринарных продуктов для здоровья , содержащих не более 10 частей на миллион THC экстракта были утверждены общими медицинскими требованиями для лечения незначительных условий.

Исследование

Статус THC в качестве незаконного оборота наркотиков в большинстве стран введены ограничения на поставки исследования материалов и средств, например, в Соединенных Штатах , где Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотическими средствами и Управление по борьбе с наркотиками не регулируемых источников каннабиса для исследователей до августа 2016 года , когда были предоставлены лицензии производители для поставок медицинской марихуаны. Хотя марихуана легализована для использования в медицинских целях в половине Соединенных Штатов, нет продуктов , которые были одобрены для федеральной торговли по контролю за продуктами и лекарствами, статус , который ограничивает выращивание, производство, распределение, клинические исследования и терапевтические применения.

В апреле 2014 года Американская академия неврологии нашла доказательства , подтверждающие эффективность экстрактов конопли в лечении некоторых симптомов рассеянного склероза и боли, но не было достаточные доказательства для определения эффективности лечения ряда других неврологических заболеваний. 2015 Обзор подтвердил , что медицинская марихуана является эффективной для лечения спастичности и хронической боли, но вызвал многочисленные кратковременные неблагоприятные события , такие как эйфорию и головокружение.

Множественные симптомы рассеянного склероза

  • Спастичность . На основании результатов испытаний 3 высоких качественных и 5 более низкого качества, оральный экстракт конопли был оценен как эффективные, и ТНС , как , вероятно , эффективны для улучшения субъективного опыта людей спастичности. Оральный экстракт конопли и ТНС оба были оценены как , возможно , эффективные для улучшения объективных показателей спастичности.
  • Централизованный опосредованная боль и болезненные спазмы . На основании результатов 4 высококачественных испытаний и испытаний 4 низкого качества, оральный экстракт конопли был оценен как эффективным, и ТНС , как , возможно , эффективных при лечении центральной боли и болезненные спазмы.
  • Пузырь дисфункция . На основании одного исследования высокого качества, экстракт перорального каннабиса и THC были оценены как , вероятно , неэффективны для контроля жалоб мочевого пузыря при рассеянном склерозе

нейродегенеративные расстройства

  • Болезнь Хантингтона . Отсутствуют достоверные выводы не могут быть сделаны в отношении эффективности ТНС или орального экстракта конопли в лечении симптомов болезни Хантингтона , как имеющиеся испытания были слишком малы , чтобы надежно обнаружить никакой разницы
  • Болезнь Паркинсона . Основываясь на одном исследовании, пероральный экстракт CBD был оценен , вероятно , неэффективным при лечении леводопа-индуцированной дискинезии при болезни Паркинсона.
  • Болезнь Альцгеймера . 2011 Cochrane обзор не нашел достаточных доказательств , чтобы сделать вывод , есть ли у продуктов каннабиса любой полезность в лечении болезни Альцгеймера.

Другие неврологические расстройства

  • Туретта синдром . Имеющиеся данные были определены недостаточно , чтобы обеспечить надежные выводы относительно эффективности перорального экстракта каннабиса или ТНСА в управлении тиками.
  • Цервикальной дистонии . Недостаточные данные были доступны для оценки эффективности пероральной экстракта каннабиса ТНС при лечении цервикальной дистонии.
  • Эпилепсия . Данные были сочтены недостаточными , чтобы судить о полезности продуктов каннабиса в снижении частоты приступов или тяжести.

Смотрите также

  • Cannabis портал
  • Химия портал
  • каннабиноиды

    • 11-гидрокси-THC , метаболит ТНС
    • Анандамид , 2-арахидоноилглицерин , эндогенные агонисты каннабиноидов
    • Каннабидиола (CBD), AN — изомер ТНС
    • Каннабинол (CBN), метаболит THC
    • Dimethylheptylpyran
    • Parahexyl
    • Tetrahydrocannabinolic кислоты , биосинтетический предшественник THC
    • HU-210 , WIN 55,212-2 , JWH-133 , синтетические агонисты каннабиноидных
  • Медицинский каннабис
  • Nabilone
  • Война с наркотиками
  • Воздействие конопли
  • Синдром каннабиноидов гиперемезис
  • Список исследуемых анальгетиков

Источник: https://ru.qwertyu.wiki/wiki/Tetrahydrocannabinol

Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение ТГК (THC)

Абсорбция ТНС прежде всего зависит от способа употребления. Наиболее быстрая и эффективная абсорбция марихуаны происходит во время курения.

Вдыхание марихуаны приводит к абсорбции прямо через легкие, и проявление воздействия ТНС начинается через считанные минуты.

Исследования плазмы крови показывают, что наибольшая концентрация наблюдается через 30-60 минут. Эффекты наркотика ощущаются около двух — четырех часов.

Количество ТНС, накапливающееся в процессе курения, может определяться несколькими факторами. Одной из важнейших постоянных является сила выкуриваемого каннабиса. Только половина ТНС, в принципе возможная в марихуане, может находиться в дыме марихуаны, а его количество абсорбируемое в крови, соответственно, будет еще ниже.

Другим фактором является количество времени задержки дыма в легких; чем дольше дым будет задерживаться в легких, тем больше времени для абсорбции ТНС. Фактором, также влияющим на восприятие, является количество человек, курящих «косяк».

Большое количество курящих в большой степени уменьшают количество марихуаны на одного человека.

Съеденная марихуана абсорбируется гораздо медленнее и менее эффективна. В этом случае марихуана абсорбируется в большей степени желудочно-кишечным трактом, и наибольшее содержание в плазме наступает через два или три часа после приема в пищу.

Важным отличием этого способа от курения марихуаны является то, что кровь в оральной полости, поглощающая марихуану, проходит через печень перед тем, как поступить в мозг. Печень очищает плазму от большей части ТНС, поэтому меньшее его количество проникает в мозг.

Тем не менее, эффект наркотика, принимаемого в пищу может испытываться в течение длительного периода времени, примерно четырех шести часов. Установлено, что для достижения такого же эффекта доза, принимаемая таким способом, должна быть в три раза больше, чем при курении.

Использование пиковых уровней содержания ТНС в плазме для определения эффекта каннабиса может вести к неправильным результатам, потому что психоактивные каннабиноиды, сами являясь липидами, быстро растворяются в липидах и почти совсем не растворяются в воде. Напротив, каннабиноиды являются темной, вязкой маслянистой субстанцией.

Уровень ТНС в плазме сильно уменьшается, так как ТНС распределяются по тканям различных органов, особенно тем, которые состоят из жировых материалов. Исследование органов, после приема в пищу каннабиса, показывает концентрацию ТНС в мозге, легких, почках и печени. Таким образом, даже когда уровень ТНС в крови составляет нуль, уровень ТНС в других органах может сильно отличаться.

Читайте также:  Пить запоем - чем это чревато и что предпринять

Также, ТНС способен проходить через плаценту и достигать плода.

Как отмечалось выше, ТНС распространяется посредством крови и располагается в различных органах. ТНС со временем разлагается на другие, менее активные продукты. Хотя преимущественно это происходит в печени, метаболизм также может происходить и в других органах.

Продукты метаболизма ТНС медленно выводятся через мочу и кожные выделения. Примерно половина ТНС остается в организме около недели и выводится через несколько дней.

Некоторые продукты метаболизма ТНС, способные оставаться в системе организма, могут быть распознаны через 30 дней с помощью анализа мочи.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Источник: https://studopedia.ru/9_129596_absorbtsiya-raspredelenie-metabolizm-i-vivedenie-tgk-THC.html

Механизм токсического действия. Механизм действия вещества изучен недостаточно

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина.

Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, — важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности.

Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина напоминает рецептор белкового гормона тириотропина. In vitro токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание.

Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток, усиливая его токсичность.

Связавшийся с пресинаптическими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза и, разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм спонтанного и вызываемого нервными импульсами экзоцитоза нейромедиаторов (ГАМК, глицина). Поскольку последние не оказывают тормозного воздействия на нейроны мозга, развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ.

  • Мероприятия медицинской защиты
  • Специальные профилактические медицинские мероприятия:
  • — организация профилактических прививок.
  • Специальные лечебные мероприятия:
  • — своевременное выявление пораженных;
  • — применение средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим;
  • — подготовка и проведение эвакуации.
  • Средства медицинской защиты
  • С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникновения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в скорейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина — 2,0; 2% раствор пантопона — 1,0; 2% раствора димедрола — 2,0; 0,05% раствора скополамина — 0,5. Через 30 минут внутримышечно — 5-10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины — малоэффективны при поражении тетанотоксином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбнячный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспитальном этапе не возможно, они не используются в качестве средств медицинской защиты.

  1. В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелаксации, и внутримышечно вводят сыворотку по 100000 — 150000 МЕ
  2. Отравляющие и высокотоксичные вещества
  3. Психодислептического действия.
  4. Психодислептическим можно назвать токсическое действие химических веществ, сопровождающееся нарушением процессов восприятия, эмоций, памяти, обучения, мышления и формированием состояния, характеризующегося неадекватными поведенческими реакциями личности на внешние раздражители.
  5. В настоящее время известны сотни соединений с подобными свойствами, причем многие — широко используются в клинической практике, а некоторые — испытывались на предмет применения с военными целями, как боевые отравляющие вещества.

Эйфоригены: тетрагидроканнабиол

Тетрагидроканнабинол, ТГК

Δ9-THC, Δ9-тетрагидроканнабинол (дельта-9-тетрагидроканнабинол), дронабинол (мед.)), один из основных каннабиноидов, является ароматическим терпеноидом.

Содержится в соцветиях и листьях конопли, частично в виде изомера дельта-8-ТГК, частично в виде бутилового и пропилового аналогов (см. ТГВ) и тетрогидроканнабинолевой кислоты.

Достигает максимальной концентрации в период цветения; после сброса пыльцы (у поскони) или оплодотворения (у матерки) постепенно преобразуется в каннабинол. Содержание ТГК в марихуане колеблется от 0,01 до 24 %, в гашише — от 10 до 50 %.

ТГК был выделен в 1964 году Рафаелем Мешулам и Йехиелем Гаони в Институте Вейцмана, Реховот, Израиль. При низких температурах ТГК твёрдый и прозрачный, при нагревании становится вязким и клейким. ТГК плохо растворим в воде, но хорошо растворяется в большинстве органических растворителей, таких как чистый метанол, этанол, гексан и др.

Медицинское

ТГК — первый (и на сегодняшний день единственный) каннабиноид, разрешённый для медицинского применения.

Препараты, содержащие синтетический ТГК (маринол и его аналоги), используются в США, Канаде и Западной Европе для купирования побочных эффектов химиотерапии при раке и для борьбы с синдромом потери веса при СПИДе.

Последние исследования свидетельствуют о том, что данный препарат также может быть эффективен при глаукоме, синдроме Туретта, фантомных болях, нейропатической боли и некоторых других заболеваниях, не поддающихся излечению с помощью иных лекарственных средств.

Психотропное

Однако изучение медицинских свойств ТГК во многом сдерживается тем, что данный каннабиноид обладает сильным психотропным действием и является главным психоделическим агентом препаратов конопли.

В чистом виде он может вызывать ряд неприятных побочных эффектов (головокружение, онейроидные галлюцинации, беспричинную тревогу и страх). В натуральных препаратах негативные эффекты ТГК блокируются другими каннабинолами, в связи с чем их приём часто доставляет больному удовольствие и рождает эйфорию.

С точки зрения современной медицины, это крайне нежелательно, поскольку может послужить причиной для злоупотребления препаратом.

Действие каннабиноидов:

Все каннабиноиды жирорастворимые вещества и накапливаются в тканях, богатых липидами: мозге, легких, половых органах, а также в клеточных мембранах. Проникая через стенки мембран в ядра клеток каннабиноиды вызывают изменения в биохимических процессах и клеточном метаболизме, нарушая процессы синтеза ДНК, РНК и клеточных белков.

В результате клеточная активность падает или останавливается, что имеет следствием подавление соответствующей функции организма. Обладая липофильными свойствами, после введения в организм каннабиноиды аккумулируются в жировой ткани.

Высвобождение в систему кровообращения происходит медленно, в результате чего они могут обнаруживаться в организме в течение длительного периода времени даже после однократного употребления. Большая часть метаболитов каннабиоидов выводится из организма через 3-4 дня.

В крови они не обнаруживаются уже на третьи сутки, в моче — на восьмые сутки воздержания после разового приема. В случае долговременного постоянного употребления метаболиты каннабиоидов могут обнаруживаться в моче до нескольких недель.

Психоактивное действие каннабиоидов обусловлено тем, что на них реагируют каннабиоидные рецепторы — участки на мембранах синапсов нервных клеток, также взаимодействующие с анадамидами. Обнаружены в 1988 г. в США, St.Louis University Medical School.

Разделяются на две группы: СВ1 и СВ2.

СВ1 расположены в центральной нервной системе (в гиппокампе, коре головного мозга, подкорковых узлах, стриатуме, мозжечке и спинном мозге), их наибольшая концентрация наблюдается в ответственных за координацию движений, обучение и память участках мозга, обычно эти рецепторы активируются анадамидами и и способствуют торможению вызванной избытком дофамина гиперактивности. Рецепторы СВ2 обнаруживаются в селезёнке, поджелудочной железе, яичниках и в др. железистых тканях, они хорошо связывают экзогенные каннабиоиды, но демонстрируют низкое сродство с анандамидами.

Психологические эффекты каннабиса (общий термин для обозначения психоактивных продуктов конопли) включают эйфорию, онейроидное состояние, спокойствие и дремоту (или бессоницу, что зависит от конкретного человека). Это расстройство классифицируется как опьянение каннабисом.

Каннабиноиды повышают чувствительность к внешним стимулам, позволяет обнаружить детали, которые ранее проходили незамеченными, повышают восприятие искусства. Время как будто бы замедляется, и кажется, что в каждый момент времени происходит многое.

Касательно обнаружения новых, ранее не замеченных, деталей — возможно, это происходит вследствии изменения системы приоритетов восприятия. Так, например, может оказаться, что под воздействием каннабиса гораздо приятнее созерцать природные явления, нежели деятельность людей.

Также зачастую наблюдается повышенная чувствительность к звукам (музыке) и ко всему, что происходит вокруг человека, принимавшего коноплю. Множество мелких деталей и подробностей приобретают такую же важность, как и другие события (апофения). Могут появляться деперсонализация и дереализация.

Эта способность сохранять объективность объясняет многие случаи, когда потребители умудряются спокойно вести себя в публичных местах, даже если они находятся в состоянии сильного опьянения.

Кроме обострённого внимания к окружающим деталям и приступов страха или веселья, опьянение обычно характеризуется и повышенным аппетитом: обычный человек под действием каннабиса способен съесть свою обычную суточную (или несколько) порцию еды за один приём, опытные потребители обычно лучше контролируют своё поведение.

Основными физиологическими проявлениями воздействия каннабиноидов на организм человека, зависящими от дозы, являются:

1. инъецирование конъюнктивы глазных яблок (покраснение).

2. тахикардия (повышение скорости сердечных сокращений), а как следствие — повышение кровяного давления, сухость во рту.

Люди, потребляющие каннабис, могут также испытывать кратковременные острые состояния тревожности, иногда сопровождающиеся параноидными идеями. Тревожность может быть такой сильной, что достигает выраженности, характерной для так называемых панических реакций.

Панические реакции (на сленге потребляющих марихуану/гашиш — 'измена'), хотя и не очень типичны, всё же, являются наиболее частой формой адверсивных реакций на умеренное употребление продуктов конопли, и с большей вероятностью, проявляются в том числе потому, что употребление каннабиса преследуется законодательством большинства стран.

Человек иногда считает, что нарушение схемы тела есть заболевание и, возможно, оно вызовет смерть, или же он полагает, что психологические нарушения, вызванные веществом, являются результатом сумасшествия. Эти панические реакции редко надолго выводят больного из строя, так как они обычно непродолжительны.

Некоторые исследователи считают, что приступы панического страха являются следствием стимулирования участков мозга, ответственных за фантазию и творчество, оставляя таким образом место самоконтролю.

Наилучший способ помочь человеку в этот момент — дать попить горячего сладкого чая и успокоить его.

Вероятность возникновения адверсивных реакций пропорциональна применяемой дозе и обратно пропорциональна опыту потребителя в использовании препарата.

Таким образом, наиболее подвержены этим реакциям неискушённые лица, которые, не имея опыта обращения с препаратом, принимают слишком большую дозу, вызывающую перцептивные и соматические нарушения.

Другой, довольно редкой реакцией на каннабис, является так называемая возвратная вспышка (англ. flashback), или ретроспективная сцена, представляющая собой спонтанное возвращение симптомов, вызванных потреблением наркотика, когда субъект находится вне состояния опьянения.

Имеются данные, что этот эффект может наблюдаться также у лиц, злоупотребляющих конопляными продуктами, которые ранее не употребляли никаких других наркотиков. В целом, однако, возвратные вспышки характерны только для лиц, употребляющих более мощные галлюциногены или психовуделики, которые вслед за этими веществами выкуривают марихуану.

Когда эти возвратные сцены наблюдаются после потребления галлюциногенов, они классифицируются как постгаллюциногенное расстройство восприятия.

При регулярном употреблении каннабиса возникает некоторая толерантность, связанная с уменьшением действия наркотика, при этом для достижения необходимого курильщику эффекта приходиться употреблять большие дозы конопли, при частом употреблении больших доз желаемой силы эффект может вообще не возникнуть. Толерантность часто ослабляется при переходе на другой сорт конопли, курильщиками высказываются предположения, что это связано с тем, что дельта-9-ТГК — не единственный из психоактивных каннабиоидов, а каждый сорт содержит свой набор каннабиоидов.

Галлюциногены

Галлюциногенами называют вещества, в клинике отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, как правило, не утрачивают контакт с окружающими.

К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина, нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинэргических и катехоламинэргических синапсах мозга.

Характерной особенностью интоксикации галлюциногенами является отсутствие амнезии на пережитые события.

Представителем группы, долгое время исследовавшимся военными ведомствами, является диэтиламид лизергиновой кислоты.

Источник: https://megaobuchalka.ru/11/24964.html

Роль дельта-9- тетрагидроканнабинол-индуцированного высвобождения дофамина в риске развития психоза: ПЭТ исследование с 18F-фаллипридом

Употребление каннабиса связывается с психозами, особенно у лиц с экспрессией или предрасположенностью к психотическим расстройствам. Биологические основы этих связей, однако, остаются по большей части неизвестными.

Мы использовали позитронно-эмиссионную томографию и 18F -фаллиприд для проверки гипотезы о том, что генетический риск психоза проявляется в разнице высвобождения дофамина, индуцированного дельта-9-тетрагидроканнабинолом( Δ9-THC) (дельта-9-тетрагидроканнабинол( Δ9-THC) – главный психоактивный ингредиент каннабиса).

В единой динамической сессии ПЭТ-сканирования, высвобождение дофамина в стриарной системе после ингаляции Δ9-THC было измерено у 9-ти здоровых курильщиков конопли (средний риск психотического расстройства), 8-ми пациентов с психотическим расстройством (высокий риск психотического расстройства) и 7-ми не состоящих в родстве с испытуем  родственников первой степени родства (промежуточная степень риска психотического расстройства). 

Результаты исследования были проанализированы с использованием линеарной упрощенной исходной модели участка (LSRRM), который подсчитывает зависимые от времени изменения в замещении 18F –фаллиприда.

Воксель-базированные статистическе карты, представляющие специфические замещения  D2/3 связей, были оценены с целью выявить зоны с увеличением замещения лиганд после ингаляции Δ9-THC, отражающим высвобождение дофамина.

Читайте также:  Тримеперидин как наркотик - действие и последствия употребления

В то время как употребление Δ9-THC не было ассоциированно с высвобождением дофамина у контрольных групп, характерное смещение лиганда в субрегионах стриатума, индуцированное Δ9-THC, указывающее на высвобождение дофамина, было выявлено и у пациентов и у их родственников.

Более всего это было выражено в хвостатых ядрах. Это первое исследование, демонстрирующее различия в чувствительности к Δ9-THC в условиях повышенного эндогенного высвобождения дофамина у лиц с риском развития психотических процессов.

Статья

Введение

Употребление каннабиса долгое время связывалось с повышенным риском развития психотических симптомов у здоровых лиц и с неблагоприятным исходом болезни у лиц с психотическими расстройствами [1],[2].

 Помимо этого, пациенты с психотическими расстройствами и лица с риском развития психотических заболеваний демонстрировали повышенную чувствительность к каннабису[3], [4], [5], [6], [7], [8].

 О биологической основе этой связи до сих пор известно очень мало[9].

Длительное интенсивное употребление каннабиса, в особенности с началом в раннем подростковом возрасте, связывается со структурными изменениями мозга, такими как нарушение структурной целостности мозолистого тела[10], альтерациями в белом и сером веществе [11], и уменьшением объема амигдалы и гиппокампа[12].

 Между тем, обсуждалось, что употребление каннабиса маловероятно связано с повышением риска развития психоза за счет процессов, проявляющихся структурными изменениями мозга.

Возможен вариант, что нейрохимические взаимодействия между каннабисом и нейротрансмиттерами, такими, как допамин(DA), могут формировать биологическую связь между каннабисом и психозами[9].

В человеческом мозге Дельта-9-тетрагидроканнабинол (Δ9-THC, — главный психоактивный компонент каннабиса), активирует первый тип каннабиоидных рецепторов (CB1R), один из самых богато представленных сопряженных с G-белком рецепторов в мозге[13].

Активация CB1R пресинаптически ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров, включая гамма-аминомасляную кислоту (GABA), глютамат и DA[14].

DA, как считается, играет роль в патофизиологии шизофрении [15], и  исследования на животных свидетельствуют, что Δ9-THC возбуждает допаминовую нейротрансмиссию в некоторых областях мозга, включая префронтальный кортекс и мезолимбические области[16], [17].

Между тем, прямые свидетельства взаимодействия между Δ9-THC и допамином до сих пор остаются скудными. Первые материалы пришли из единичного случая, описанного в исследовании, проведенном с использованием гамма-томографии (SPECT) и 123I-IBZM. 

В этом исследовании наблюдалось двадцатипроцентное снижение коэффициента связывания  стриарных D2 рецепторов, с указанием на усиление синаптического высвобождения допамина, у пациентов с шизофренией без медикаментозного лечения сразу после употребления каннабиса[18].

В трех последующих исследованиях использовалась нейровизуализация с применением нейрохимических биоромаркеров, чтобы испытать эффект воздействия Δ9-THC на высвобождение допамина у здоровых добровольцев.

Боссонг с коллегами[19]  исследовали семерых здоровых мужчин, нерегулярных курильщиков каннабиса и изучали действие Δ9-THC на высвобождение допамина с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET) и 11C-ралкоприда.

Авторы наблюдали небольшое (порядка 3,5%) но значимое снижение связывания D2 — рецепторов в двух субрегионах стриатума, вентральном стриатуме и дорсальной части скорлупы после ингаляции Δ9-THC[19].

 ПЭТ-исследования Строкса с коллегами[20] не нашли значительных изменений в D2-рецепторном связывании при пероральном введении Δ9-THC у тринадцати здоровых мужчин волонтеров. Аналогично, Баркус с коллегами [21] не наблюдали высвобождения допамина после интравенозного введения Δ9-THC, используя в исследовании SPET и 123I-IBZM.

Примечательно, что пациенты с психотическим расстройством в большей степени демонстрировали поведенческие и когнитивные эффекты каннабиса [3], к тому же, индивидуальные различия в чувствительности, по всей видимости, частично опосредованы  генетическим риском психотического заболевания, в последующем большом исследовании сиблинги демонстрируют большую чувствительность по сравнению с контрольной группой[6]. При этом, биологические механизмы, обусловливающие различия в чувствительности к каннабису, связанные с генетическим риском психотических заболеваний, остаются неясными, как подчеркивают существующие визуализирующие исследования с минимальным воздействием каннабиса на здоровых испытуемых. 

Таким образом, современное исследование, измеряющее Δ9-THC-индуцированное высвобождение допамина, с использованием ПЭТ и высокоафинного D2/3 радиолиганда 18F-фаллиприда в группе здоровых пользователей каннабиса, и, впервые, двух групп, демонстрирующих повышенную чувствительность к Δ9-THC: пациентов с психотическим расстройством и не находящихся в родстве с другими испытуемыми не зависимых родственников первой степени родства. Мы предположили, что усиление чувствительности к каннабису, ассоциированное с  риском психоза, может быть вызвано продолжительной индукцей высвобождения эндогенного дофамина дельта-9-тетрагидроканнабинолом.

Материалы и методы

Исследование было выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и одобрено действующим этическим комитетом Медицинского Центра Маахстрикского Университета.

В процессе отбора участники исследования получили всю информацию о различных аспектах исследования ( включая информацию о содержании исследования и процедурах, о потенциальных рисках и выгодах), как в устной, так и в письменной форме.

Потенциальным участникам было дано время на принятие окончательного решения об участии в течение недели. 

Письменное информированное согласие было получено ото всех участников. Для подтверждения возможности соглашения пациенты должны были иметь заключение от психиатра, сертифицированного министерством здравоохранения, о том, что они не находятся в критической фазе своего заболевания.

В исследование были включены только те участники, которым было разрешено давать согласие.

Те потенциальные участники, чья возможность участия была отклонена, либо не принявшие участия в исследовании по другим причинам, ни коим образом не понесли ущерба от того, что не приняли участия в исследовании.

Участники

В общей сложности 30 добровольцев (10 больных психотическим расстройством, 10 не связанных между собой родством родственников пациентов первой степени родства и контрольная группа из 10 человек) дали согласие принять участие в исследовании.

Участники были найдены с помощью флаеров, распространяемых в местных кофейнях (тех, где марихуана продается и употребляется легально), объявления в газете и через амбулаторные пункты сети психического здоровья в Южном Лимбурге, Нидерланды.

 

Критериями включения были: 1) возраст 18-60 лет, 2) достаточное владение датским языком, 3) отсутствие интеллектуальных нарушений (i.e.

IQ >80), подтвержденное датской версией шкалы интеллекта взрослых Векслера [22], 4) факт курения марихуаны по крайней мере единожды за последние 12 месяцев, 5) только для пациентов: диагноз психотического расстройства в соответствии с Диагностическим и статистическим руководством по психическим болезням (DSM-IV) [23], и 6) только для родственников: наличие родственника первой степени родства с диагнозом психотического заболевания. 

Критериями исключения были: 1) черепно-мозговая травма с потерей сознания или неврологическое заболевание, 2) эндокринное или сердечнососудистое заболевание, 3) отягощенный семейный анамнез по психотическим расстройствам (только для контрольной группы), 4) текущее употребление психотропных препаратов, 5) текущее употребление запрещенных препаратов исключая марихуану, 6) текущее употребление алкоголя, превышающее 5 стандартных порций в день, 7) наличие металлических элементов в теле, 8) беременность или лактация и 9) клаустрофобия в анамнезе.

В дополнение к вышеописанным критериям включения и исключения участников попросили воздержаться от употребления марихуаны в течение по крайней мере 5 дней перед сеансом тестирования[24], а также от кофеина и никотина на 4 часа перед сеансом тестирования.

Был взят анализ мочи для подтверждения воздержания от наркотиков (Multipanel Urine Test 6DS1 SureScreen Diagnostics Ltd.– мультикомпонентный анализ мочи на выявление амфетаминов, метамфетаминов, опиатов, кокаина, бензодиазепинов и каннабиса).

Участницам женского пола был проведен тест на беременность для ее исключения. 

Дополнительно, воздержание от алкоголя было подтверждено с помощью алкотестера. По прибытии участники получили стандартизированное питание и безкофеиновый напиток.

По окончании экспериментальных процедур были измерены кровяное давление и частота сердечных сокращений.

Все участники оставались под психологическим наблюдением до исчезновения выраженных эффектов от Δ9-THC, и до тех пор, пока их возвращение домой не становилось безопасным.

Исходные клинические показатели

Диагнозы в группе пациентов были подтверждены с помощью списка операциональных критериев для психических расстройств (Operational Criteria Checklist – OPCRIT) и специальных для OPCRIT компьютерных программ[25].

Наличие и степень тяжести психотических расстройств в течение последних двух недель было оценено у всех участников с помощью шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) [26].

Употребление марихуаны и других лекарственных средств в течение прошедших 12 месяцев было оценено с помощью соответствующих разделов Структурированного международного диагностического опросника (WHO Composite International Diagnostic Interview) [27] и структурированного клинического опросника заболеваний DSM[28].

Приготовление и введение Δ9-THC

Приготовление и введение Δ9-THC было выполнено по методике Зуурмана с коллегами[29].

Δ9-THC был выделен из Cannabis sativa (конопля посевная) в лаборатории Farmalyse BV, Заандам, Нидерланды, в соответствии с указаниями правил организации производства и контроля качества лекарственных средств и растворен в 200 микролитрах 100 %-го по объему спирта алкоголя. Растворитель использовался в качестве плацебо. 

Препараты вводились посредством вапоризатора (Volcano®, Storz-Bickel GmbH, Туттлинген, Германия), технологии, разработанной для безопасного и эффективного поступления Δ9-THC, позволяющей нивелировать респираторные факторы риска курения[30]. Приблизительно за 5 минут до введения Δ9-THC и плацебо осторожно испаряли в непрозрачную полиэтиленовый пакет, снабженный ротовым мундштуком с клапаном, предотвращающим потерю Δ9-THC между ингаляциями. 

В начале тестирующего сеанса участники были проинструктированы вдыхать содержимое пакета в 3-5 отдельных приемов, задерживая дыхание на 10 секунд после каждого вдоха, и не разговаривать в течение всего процесса ингаляции.

Участники получили 8 мг Δ9-THC и плацебо односторонним слепым методом:сначала они вдыхали плацебо, а затем Δ9-THC, но с тем, чтобы избежать искажений эффекта в связи с ожиданиями, было заявлено, что порядок введения веществ случайный.

Проба крови

Пробы венозной крови были взяты в исходных условиях и через 5,10, 15 и 75 минут после введения Δ9-THC, для определения в плазме концентрации Δ9-THC и его двух основных метаболитов, 11-OH-THC и 11-нор-9-карбокси-THC, как указано в исследовании Зуурмана и коллег [29].  Для предотвращения демаскирования слепого метода у испытуемых, поддельные пробы были взяты таким же образом и после введения плацебо.

Поведенческие измерения

Для экспериментальной валидизации все 13 визуальных аналаговых шкал (VAS) [31]  проходили через сканер с повторениями, чтобы оценить субъективные изменения восприятия под воздействием Δ9-THC. Это были следующие замеры: чувствовать «кайф»(1шкала), внешние ощущения(5 шкал) и внутренние ощущения (7шкал).

Приготовление радиотрейсера

Фторсодержащий замещенный бензамид 18F-фаллиприд, высокоаффинный антагонист-радиотрейсер, использовался для визуализации и оценки как стриарных, так и экстрастриарных D2/3 рецепторов [32], [33].

 Предшественник для синтеза трейсера был получен из ABX (Радберг, Германия), введение маркера было произведено на месте с использованием Raytest Synchrom R&D модуля синтеза(Рэйтест, Страубенгардт, Германия). 

Конечный продукт был получен обратно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии(HPLC) с использованием Waters XTerra™ RP18 5мкм в колонке 7.8 мм×150 мм и ацетат натрия 0.05 M pH5.5/этанол 70∶30 V/V  в качестве мобильной фазы, со скоростью тока жидкости 1,5 мл/мин. 18F-фаллиприд элюировался после 18-ти минут.

Собранное количество было разведено в 8мл 0,9% NaCl и подвергнуто стерильной фильтрации на фильтре Millipore Cathivex-GS 0.22 мкм. Конечный продукт радиолиганд был введен как стерильный раствор 7 mM ацетата натрия буферный раствор pH 5.5, 0.72% и 6% этанол. Специфическая радиоактивность во время введения была более, чем 37 GBq/µmol (1000 Ci/mmol).

Радиохимическая частота >95%.

Сбор и обработка данных ПЭТ

Участники прошли единичную динамическую сканирующую ПЭТ-сессию после внутривенного введения 18F-фаллиприда. ПЭТ сессия была проведена в соответствии с однодневным протоколом радиологического исследования для 18F-фаллиприда, описанным и прежде использованным Кристианом и коллегами[34] и успешно применявшимся в более ранних исследованиях[35], [36]. 

Этот метод, в комбинации с 18F-фаллипридом, был выбран как требующий всего одного радиохимического синтеза и введения, за счет чего удается избежать побочных эффектов и минимизировать дозу радиационного излучения, и прочей нагрузки на испытуемых.

Это являлось весьма значимым фактором, т.к.

больные психотическими расстройствами и коморбидным употреблением марихуаны являются довольно уязвимой и сложной группой испытуемых, и уменьшение числа сессий повысило выполнимость исследования в этой особой популяции.

Испытуемых размещали на лежанке сканирующего устройства, с головой, зафиксированной вакуумной подушкой, и телом, прикрепленным к кушетке, с тем, чтобы избежать движений в процессе ПЭТ.

Положения монитора и громкой связи были отлажены для достижения максимально комфортного проведения процедуры.

Испытуемые получили в среднем 185 мБк 18F-фаллиприда в медленной внутривенной 10-ти секундной болюсной инъекции через катетер в левую антекубитальную вену. 

Средняя инъекционная доза была 187.4±8.7 мБк для контрольной группы, 190.5±7.0 мБк для родственников и 189.4±5.0мБк для пациентов.

Сразу после инъекции трейсера были начаты динамические эмиссионные сканограммы в трехмерном режиме (3D), с использованием PET/CT сканера (Philips, Эйндховен, Нидерланды).

Данные эмиссии собирались в интервалах по 60 секунд в течение первых 6 минут, а далее в интервалах по 120 секунд.

Протокол сеанса ПЭТ базировался на основании описанного выше однодневного протокола радиологического исследования с 18F-фаллипридом[34], [36], модифицированного в соответствии с модельными исследованиями, показавшими потенциальное улучшение в дизайне эксперимента, что, в свою очередь повышает чувствительность обнаружения высвобождения дофамина в стриатуме[37] (см. рисунок 1).

Источник: http://www.radiopharma.ru/catalog/rol-delta-9-tetragidrokannabinol-indutsirovannogo-vysvobozhdeniya-dofamina-v-riske-razvitiya-psikhoz/

Ссылка на основную публикацию